（通讯员 陈柳 彭永崇）近期，我校农业微生物资源发掘与利用全国重点实验室、湖北洪山实验室、动物医学院郭爱珍教授团队在结核病发病机制方向取得三项重要研究进展。相关研究成果分别以“A conserved mycobacterial nucleomodulin hijacks the host COMPASS complex to reprogram pro-inflammatory transcription and promote intracellular survival”（论文1），“Mycobacterial Metallophosphatase MmpE Acts as a Nucleomodulin to Regulate Host Gene Expression and Promote Intracellular Survival”（论文2）和“RBMX2: A Pivotal Regulator Linking Mycobacterium bovis Infection to Epithelial-Mesenchymal Transition and Lung Cancer Progression”（论文3）为题，连续在国际学术期刊《eLife》上以审核预印状态在线发表。
结核病是全球最具公共卫生挑战性的传染性疾病之一，迄今每年仍导致超过一百万人的死亡。其病原体结核分枝杆菌（Mycobacterium tuberculosis）及其亚型牛分枝杆菌（Mycobacterium bovis）具有在宿主细胞内长期存活的能力，能够有效规避宿主免疫系统的清除，是其维持慢性感染、实现持续致病力的关键因素之一。近年来，越来越多的研究聚焦于细菌分泌的“核调节蛋白”（Nucleomodulins）。该类效应蛋白可主动进入宿主细胞核，通过干预宿主基因表达程序或表观遗传状态，进而调控免疫反应与细胞功能，但其在结核分枝杆菌中的功能及具体机制尚未得到充分阐明。同时，近期一些研究表明结核病等慢性感染与癌症发生发展存在密切联系。持续性感染导致的炎症环境可促进与上皮–间质转化（EMT）相关的细胞变化，而 EMT 是肿瘤转移的重要过程。然而，结核感染背景下参与这一过程的宿主因子仍缺乏深入研究。为此，郭爱珍教授团队在相关方向深入研究多年，近期主要研究成果如下：
论文1：发现结核杆菌核调蛋白MgdE 劫持宿主表观遗传复合物 COMPASS，抑制炎症基因表达，促进病原胞内存活
研究团队基于跨物种核心基因组分析与系统生物信息学筛选，从多个分枝杆菌基因组中识别出135个具有高置信度的潜在分泌蛋白候选者。进一步的功能研究表明，编码蛋白 Rv1075c 在多种分枝杆菌中高度保守，携带两个典型的核定位信号序列（KRIR108–111和 RLRRPR300–305），具备主动进入宿主细胞核的能力。因此，该蛋白被鉴定为一种新型核调节蛋白，并被命名为 MgdE。MgdE 能够与表观遗传调控复合物 COMPASS 的核心亚基 ASH2L 和 WDR5 直接结合，干扰其介导的组蛋白 H3K4 三甲基化（H3K4me3）修饰。该表观遗传标记通常与促炎因子基因的转录激活密切相关。
（图1 分枝杆菌核调节蛋白MgdE劫持宿主COMPASS复合物，抑制H3K4me3修饰，促进免疫逃逸的机制示意图）
MgdE 的表达显著降低 H3K4me3 修饰水平，从而抑制 IL-6 和 IL-1β 等关键炎症因子的表达，有效削弱宿主的免疫应答。进一步的细胞感染实验和小鼠模型验证表明，MgdE 能显著增强分枝杆菌在宿主细胞内的存活能力，表明其在细菌免疫逃逸和持续感染过程中发挥关键作用。该研究首次提供了直接证据，表明结核分枝杆菌可通过核调节蛋白靶向宿主表观遗传调控复合物 SET/COMPASS，进而调控免疫相关基因的转录表达，系统揭示了病原细菌通过干预宿主表观遗传机制以实现免疫逃逸的分子基础。
论文2：发现结核杆菌金属磷酸酶MmpE 通过调控 VDR 表达并阻断吞噬体成熟，促进病原体持久感染
研究团队对结核分枝杆菌中一个高度保守的假想蛋白 Rv2577 进行了系统的功能解析，并将其命名为 MmpE。研究结果表明，MmpE 不仅是一种典型的 Fe³⁺/Zn²⁺ 依赖性金属磷酸酯酶，具有磷酸酶活性，还具有显著的核调节功能。MmpE含两个核定位信号序列（RRR20–22和 RRK460–462），能主动转运至宿主细胞核。在核内，MmpE能够特异性结合宿主维生素D受体（VDR）基因的启动子区域，抑制VDR的转录表达，进而抑制 VDR 介导的抗菌基因转录程序，削弱宿主的先天免疫防御。此外，MmpE 还通过抑制 PI3K–Akt–mTOR 信号通路的激活，阻断吞噬体的成熟过程，从而干扰病原体的溶酶体依赖性清除机制。在干预宿主转录调控与细胞自主免疫过程的双重作用下，MmpE 显著提升了结核分枝杆菌在宿主细胞内的生存能力。细胞及小鼠感染模型实验进一步表明，MmpE 缺失菌株在宿主中的存活能力明显下降，且诱导更强烈的宿主免疫应答。上述结果充分说明，MmpE 在调控宿主免疫、促进结核分枝杆菌免疫逃逸及慢性感染形成过程中发挥着关键作用。
（图2 核调节蛋白MmpE介导宿主免疫抑制与分枝杆菌胞内存活的机制示意图）
论文3：发现宿主因子 RBMX2 调控上皮–间质转化过程，揭示结核感染与肺癌进展的关联性
团队研究发现 RNA 结合基序蛋白 X 连锁 2 (RBMX2) 在结核感染中作为新型宿主因子发挥作用。RBMX2 在感染后在多种细胞中高表达，包括胚胎牛肺（EBL）细胞、牛巨噬细胞（BoMac）、牛肺泡原代细胞和人肺泡上皮细胞（A549）。通过转录组学、蛋白质组学等多维度研究，证实 RBMX2 抑制 EBL 细胞的黏附和紧密连接形成，并通过激活 p65 通路促进 M. bovis 的黏附和侵袭。进一步研究表明，RBMX2 能够诱导细胞EMT的发生，这一过程与癌症发生发展密切相关。代谢组学等多组学联合分析发现RBMX2 促进 EMT 通路的激活。数据库分析（TIMER2.0）发现，RBMX2 表达水平在肺腺癌（LUAD）和肺鳞癌（LUSC）组织中高于正常肺组织，免疫荧光实验亦得到验证。在 BoMac 诱导的 EBL-EMT 模型中，研究者证实 RBMX2 通过 p65/MMP-9 通路促进 EMT。该研究不仅揭示了 RBMX2 在结核感染中的作用，还提示其可能是结核与肺癌联系的重要枢纽因子，为结核疫苗研发及结核相关癌症防治提供了新靶点。
（图3 RBMX2介导结核杆菌感染、上皮–间质转化与肺癌进展的分子机制示意图）
这三项研究系统阐述了结核分枝杆菌通过核调节蛋白调控宿主免疫反应、促进细菌胞内持久感染的分子机制，以及宿主因子在牛分枝杆菌感染中的作用及其对上皮细胞EMT的影响。三篇论文相互呼应，从病原效应蛋白和宿主因子两个维度拓展了对结核病复杂致病机制的理解，并为开发新型抗结核药物和疫苗提供了潜在靶点。
华中农业大学博士后陈柳为论文1和论文2第一作者，郭爱珍教授和张磊副教授为通讯作者。华中农业大学2024届硕士研究生汪超、博士后彭永崇以及内蒙古医科大学杨宏新教授共同为论文3第一作者，陈颖钰副教授和郭爱珍教授为该论文通讯作者。这些研究获得国家自然科学基金、国家重点研发计划和中央高校基础研究基金等项目的资助。
论文1链接：https://doi.org/10.7554/eLife.107677.1
论文2链接：https://doi.org/10.7554/eLife.108037.1
论文3链接：https://doi.org/10.7554/eLife.107132.2
审核人：张磊 陈颖钰
