7月18日，我院王旭教授团队在Nature Communications在线发表题为“A synthetic antibiotic class with a deeply-optimized design for overcoming bacterial resistance”的研究论文，该研究中报告了通过基于结构的药物设计（SBDD）和模块化合成的改性抗菌药物的开发。筛选出的最优修饰化合物F8，其体外和体内均表现出对耐药菌的广谱抗菌活性，可有效抑制耐药菌的产生。F8对耐甲氧西林、多粘菌素B、氟苯尼考（FLO）、多西环素、氨苄西林和磺胺甲恶唑等抗生素的细菌具有显著的杀菌活性。在耐药菌血症小鼠模型中，发现F8可提高感染小鼠的存活率并显著降低细菌负荷。多组学分析（转录组学、蛋白质组学和代谢组学）表明，鸟氨酸氨甲酰基转移酶（arcB）是F8的一个抗菌靶点。进一步的分子对接、等温滴定量热法（ITC）和差示扫描荧光法（DSF）研究证实了arcB是F8的有效靶点。最后，机制研究表明F8与arcB竞争性结合，破坏细菌细胞膜并诱导一定程度的氧化损伤。在这里，报告F8作为一种有希望的候选药物，用于开发抗生素配方，以对抗抗生素耐药细菌相关的感染。

耐药病原体的迅速增加，特别是超级细菌的出现，对公共卫生构成重大威胁。抗生素的发现和临床应用无疑是人类和现代医学史上的一个里程碑。它们推动了各种医疗实践的进步，是不可或缺的救生武器;然而，对大多数或所有现有抗生素产生耐药性的细菌的增加和传播引起了人们对即将到来的全球传染病危机的担忧。仅在美国，每年就有超过280万例抗生素耐药性感染，导致3.5万多人死亡。在欧洲，抗生素耐药性每年导致约33 000人死亡，估计医院费用超过9亿欧元。任何解决这一问题的计划都依赖于对现代细菌病原体有效的新抗生素的发现，这使得具有独特机制的抗生素的开发至关重要。目前，抗生素的发展面临着不断的挑战，导致临床上很少有新的抗生素被引入。因此，迫切需要确定新的靶点和药物来填补抗生素发现和开发的空白，并对抗细菌感染。基于结构的药物设计（SBDD）在核糖体上遇到了重大挑战，包括低分辨率的结构数据和缺乏能够有效处理大的基于RNA的结合位点的计算工具。核糖体的早期结构研究提供了有限的细节，使得很难准确地模拟药物相互作用和预测结合亲和力。在解决核糖体亚基及其复合物与已知抗生素的结构之前，新型抗菌剂的计算设计主要集中在配体上。这些问题一度阻碍了霉素研究的进展。然而，现代结构技术的进步和新的计算方法的发展使得基于结构的药物设计成为可能，从而极大地振兴了这一研究领域。此外，与联合治疗相比，SBDD更好地解决了差异生物利用度、药代动力学和代谢问题，从而提高了治疗安全性并避免了药物-药物相互作用。

由PyMOL软件（PDB:6c 4 h）生成的50 s亚基的肽基转移酶中心（PTC）中FLO的4个药物结合结构域（DBD）的模拟图像

为了寻找具有有效抗菌活性和降低耐药性倾向的化合物，本研究采用SBDD和模块化合成的方法，发现了优化的修饰化合物F8。发现F8在体外和体内均表现出抗菌活性，通过多组学分析（转录组学、蛋白质组学和代谢组学），推断F8的抗菌靶点可能是arcB在精氨酸降解途径中的关键酶。本研究对F8在体内和体外的治疗效果进行了评价。F8对革兰氏阳性菌和革兰氏阴性菌均有显著的抑菌活性，最小抑菌浓度（MIC）范围为2 ~ 8 μM。在耐药金黄色葡萄球菌菌血症小鼠模型中，组织细菌负荷显著降低（Log10 CFU/mL低至2-3），72h内小鼠存活率高达50% （24h内死亡均为对照组）。并对F8对arcB的抑菌机制进行了系统的研究。在这里，发现F8竞争性地与arcB结合，从而激活多种途径来发挥其抗菌作用。本研究结果为抗菌药物的开发提供了基础和策略，并重申了化学合成的能力，以补充抗生素库，提供可以克服日益严重的耐药机制的广谱药物。